Hydrogen sulfide metabolism in Pseudomonas aeruginosa (patho)physiology
(Ruolo del solfuro di idrogeno nella patofisiologia di Pseudomonas aeruginosa)
Descrizione
La resistenza agli antibiotici è attualmente riconosciuta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come una delle principali minacce per la salute a livello globale, con gravi ricadute sociali ed economiche. Pseudomonas aeruginosa è uno dei batteri patogeni antibiotico-resistenti ad oggi più minacciosi, tanto che l’identificazione di nuovi farmaci con attività anti-Pseudomonas è prioritaria. In questo contesto, di particolare interesse sono i farmaci in grado di potenziare l’attività degli antibiotici, noti come adiuvanti, e di molecole in grado di inibire i processi di patogenesi anziché la crescita batterica, noti come farmaci anti-virulenza.
Diversi studi hanno mostrato come il solfuro di idrogeno (H2S), una molecola che regola diversi aspetti fisiologici di rilievo nei mammiferi, possa avere un ruolo anche nei batteri, alterandone la resistenza agli antibiotici e modulando l’espressione di fattori di virulenza. Pertanto, gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’H2S potrebbero costituire nuovi promettenti bersagli per lo sviluppo di adiuvanti degli antibiotici e/o di farmaci anti-virulenza.
Su tali basi, questo progetto ha l’obiettivo di investigare il ruolo degli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’H2S nella fisiologia e nella patogenicità di P. aeruginosa. Le attività di ricerca saranno svolte combinando un ampio spettro di approcci e metodologie di ambito microbiologico e biochimico.
Finalità
La finalità del progetto è quella di definire il ruolo della molecola H2S nella fisiologia e nella patogenesi del batterio P. aeruginosa. Oltre ad aumentare la comprensione in merito ai meccanismi di segnalazione microbica basata su gasotrasmettitori, la caratterizzazione biochimica e strutturale degli enzimi coinvolti nella sintesi e nell’ossidazione dell’H2S getterà le basi per la futura identificazione di farmaci che, interferendo con il metabolismo di tale molecola, siano potenzialmente in grado di potenziare l’attività degli antibiotici e/o di inibire i processi di patogenesi batterica.
Risultati attesi
La generazione di mutanti in geni coinvolti nella sintesi e nell’ossidazione dell’H2S consentirà di comprendere il ruolo di tale molecola nella patofisiologia di P. aeruginosa. In tal modo, sarà possibile identificare nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di nuovi adiuvanti degli antibiotici e/o di farmaci con attività anti-virulenza. Tali bersagli, gli enzimi in grado di sintetizzare o ossidare l’H2S, saranno caratterizzati a livello biochimico e la loro struttura tridimensionale sarà definita mediante tecniche di cristallografiche. Un gruppo di ricercatori con competenze biochimiche e microbiologiche complementari, e con una lunga esperienza di ricerca nel metabolismo dell’H2S e nella patofisiologia di P. aeruginosa, collaborerà per garantire che gli obiettivi del progetto vengano raggiunti nei tempi stabiliti, aprendo la strada a strategie terapeutiche alternative per contrastare le infezioni causate da P. aeruginosa.
Stato dell’arte
Man mano che gli antibiotici disponibili diventano meno efficaci, un numero crescente di infezioni sta diventando progressivamente più difficile da trattare, richiedendo quindi approcci terapeutici innovativi. Con l’approvazione del programma EU4Health-2021-2027, la ricerca sulla resistenza antimicrobica ha ricevuto un nuovo slancio in Europa per prevenire la diffusione delle antibiotico-resistenze e limitare l’impatto dei patogeni antibiotico-resistenti sulla salute pubblica.
- aeruginosa è uno dei batteri patogeni più diffusi e più difficili da trattare a causa della sua elevata resistenza agli antibiotici, tanto che l’identificazione di nuove strategie terapeutiche atte a contrastare le infezioni causate da tale batterio è ritenuta prioritaria.
Come l’ossido nitrico (NO) e il monossido di carbonio (CO), l’H2S è un gasotrasmettitore con importanti funzioni fisiologiche nei mammiferi. Indagini omiche hanno rivelato che la maggior parte dei geni che codificano per gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’H2S nei mammiferi sono presenti anche nei genomi di molti procarioti. Recentemente, in diversi batteri (incluso P. aeruginosa) è stato dimostrato che l’H2S modula la resistenza agli antibiotici e la produzione di fattori di virulenza, svolgendo presumibilmente un ruolo durante l’infezione. Nonostante questa intrigante evidenza, il ruolo fisiologico dell’H2S in P. aeruginosa e in molti altri microrganismi è stato ancora poco studiato.
Riferimento: PRIN 2022 – Codice progetto: 20224BYR59 – CUP: F53D23000830006 (CUP Master B53D23003110006)
Investimento totale del progetto: Costo ammesso 283.500 euro (contributo MIUR 202.500 euro)
Partner/proponente: Alessandro Giuffrè, Istituto di Biologia e Patologia Molecolari – Consiglio Nazionale delle Ricerche (IBPM-CNR)
Coordinatore dell’UdR Università degli Studi Roma Tre: Giordano Rampioni, Dipartimento di Scienze
