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Analisi dei meccanismi farmacologici alla base del potenziale terapeutico dei fitocannabinoidi nell’autismo (Dissecting the pharmacological mechanisms underlying the therapeutic potential of phytocannabinoids in autism)
Descrizione
Il disturbo dello spettro autistico (Autism Spectrum Disorder, ASD) è un insieme di disturbi del neurosviluppo per i quali attualmente non esistono trattamenti efficaci. Negli ultimi anni, l’interesse per i fitocannabinoidi come potenziali terapie è cresciuto, con particolare attenzione al cannabidiolo (CBD), un composto bioattivo della Cannabis sativa privo di effetti psicotomimetici. Nel 2019, l’EMA ha approvato il CBD per il trattamento di due forme di epilessia associate all’autismo, mentre altri fitocannabinoidi sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per valutarne l’efficacia nei pazienti con ASD. Dati preliminari suggeriscono inoltre che il CBD possa ridurre l’ansia sociale nella Sindrome dell’X fragile (Fragile X Syndrome, FXS), la principale causa monogenica di autismo. Tuttavia, gli studi clinici condotti finora presentano limitazioni che ne rendono complessa l’interpretazione, e i meccanismi d’azione alla base dei benefici dei fitocannabinoidi nei disturbi del neurosviluppo rimangono ancora poco conosciuti. Questo progetto mira a chiarire tali meccanismi attraverso un approccio multidisciplinare utilizzando un modello animale validato di ASD.
Finalità
Gli obiettivi principali di questo progetto sono:
- Valutare l’efficacia e la sicurezza dei fitocannabinoidi in un modello preclinico che presenta caratteristiche comportamentali simili a quelle esibite dai pazienti affetti da ASD.
- Studiare i meccanismi d’azione di questi fitocannabinoidi, combinando analisi comportamentali specifiche con tecniche biochimiche per studiare le loro conseguenze sulle dinamiche neuronali associate ai comportamenti simil-autistici.
Risultati attesi
Il progetto ha un forte valore traslazionale, poiché aiuterà a comprendere i meccanismi alla base degli effetti dei fitocannabinoidi nell’ASD, fornendo una solida base preclinica per il loro utilizzo come strumenti terapeutici. Inoltre, i dati ottenuti saranno utili per progettare studi clinici più mirati, adattando i trattamenti ai singoli pazienti. Gli esperimenti condotti nell’ambito di questo progetto hanno mostrato che i fitocannabinoidi come il CBD e il BCP sono in grado di mitigare i deficit cognitivi che caratterizzano un modello genetico di ASD nel ratto, in assenza effetti avversi. Inoltre, i nostri esperimenti biochimici e biomolecolari hanno chiarito i meccanismi neurobiologici responsabili dell’azione positiva dei fitocannabinoidi in questi modelli. Nell’ambito di questo progetto sono stati pubblicati i seguenti articoli su riviste internazionali peer-reviewed:
- Manzoni OJM, Manduca A., Trezza V. (2025) Therapeutic Potential of Cannabidiol Polypharmacology in Neuropsychiatric Disorders. Trends in Pharmacological Sciences, 46;2:145-162. IF: 13.9;
- Rava A., Buzzelli V., Feo A., Ascone F., Di Trapano M., Schiavi S., Carbone E., Pasquadibisceglie A., Polticelli F., Manduca A., Trezza V. (2025) Role of peroxisome proliferator-activated receptors α and γ in mediating the beneficial effects of β-Caryophyllene in a rat model of Fragile X Syndrome. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 136:111234. doi: 10.1016/j.pnpbp.2024.111234. IF: 5.3;
- Manduca A., Buzzelli V., Rava A., Feo A., Carbone E., Schiavi S., Peruzzi B., D’Oria V., Pezzullo M., Pasquadibisceglie A., Polticelli F., Micale V., Kuchar M., Trezza V. (2024) Cannabidiol and positive effects on object recognition memory in an in vivo model of Fragile X Syndrome: obligatory role of hippocampal GPR55 receptors. Pharmacological Research, Apr 5;203:107176. IF: 9.3; articolo premiato con uno dei “dieci premi per ricerche farmacologiche” istituiti dalla Società Italiana di Farmacologia e Farmindustria per l’anno 2024 e riservati a ricercatori under 35 dell’Accademia e di altri Enti di Ricerca.
Stato dell’arte
L’ASD è un insieme di disturbi del neurosviluppo caratterizzati da difficoltà nella comunicazione, disfunzioni sociali e comportamenti ripetitivi e ristretti. Circa il 50% dei casi presenta comorbidità con disabilità intellettiva (ID) e altri disturbi psichiatrici. L’eziologia dell’ASD è complessa e coinvolge fattori genetici, ambientali o una combinazione di entrambi. La Sindrome dell’X fragile (FXS) è la principale causa monogenica di ASD e la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria. Circa il 30% dei pazienti con FXS soddisfa i criteri diagnostici completi per l’ASD, mentre oltre il 90% presenta alcuni sintomi autistici. La forte correlazione tra FXS e ASD suggerisce l’esistenza di basi molecolari e cellulari comuni responsabili delle alterazioni neuronale e comportamentali comuni alle due patologie.
Attualmente, non esistono terapie curative approvate per l’ASD. Diversi studi clinici su farmaci mirati a specifici sistemi neurotrasmettitoriali, come fluoxetina e ossitocina, hanno dato risultati negativi o ambigui, probabilmente a causa delle molteplici alterazioni nei sistemi di segnalazione nell’ASD.
I fitocannabinoidi, bioattivi appartenenti alla classe dei terpenoidi, sono stati inizialmente identificati nella Cannabis sativa, ma si trovano anche in altre piante e funghi. Il cervello dei mammiferi possiede recettori per questi composti, noti come recettori cannabinoidi, che interagiscono con gli endocannabinoidi, i loro ligandi endogeni. Il sistema endocannabinoide (eCB), che comprende recettori, endocannabinoidi ed enzimi di sintesi e degradazione, regola la plasticità sinaptica, le risposte emotive e le funzioni cognitive, tutte alterate nell’ASD. Studi recenti hanno rilevato anomalie nel sistema eCB sia nei pazienti con ASD che nei modelli animali, e la sua modulazione farmacologica ha ripristinato funzioni sinaptiche e comportamentali in modelli animali di ASD e FXS.
Alcuni fitocannabinoidi non psicotomimetici, come il cannabidiolo (CBD), agiscono attraverso molteplici vie, influenzando il sistema eCB, il GABA e il glutammato, neurotrasmettitori con un ruolo chiave della neuroplasticità. Il CBD è già stato approvato dall’EMA per il trattamento di due sindromi epilettiche spesso associate all’ASD. Dati preliminari suggeriscono un suo possibile beneficio anche nei pazienti con FXS, sebbene uno studio successivo abbia mostrato miglioramenti nel comportamento sociale solo nei bambini con una metilazione superiore al 90% del gene FMR1. Questi risultati contrastanti evidenziano la necessità di studi controllati su modelli animali adeguati per guidare futuri trial clinici sul CBD per l’FXS.
Infine, le limitazioni degli attuali studi clinici, come la variabilità nella qualità e nella concentrazione dei fitocannabinoidi, il ridotto numero di soggetti reclutati e il disegno “open label”, rendono difficile interpretare i risultati e fornire raccomandazioni cliniche chiare. Inoltre, i meccanismi alla base degli effetti benefici dei fitocannabinoidi nell’ASD rimangono sconosciuti. Questo progetto mira a colmare tali lacune, fornendo dati preclinici solidi per future applicazioni cliniche.
Sito Web: Link identifier #identifier__137636-2https://scienze.uniroma3.it/ricerca/linee-di-ricerca/sezione-stbm/biologia-applicata-alla-salute-delluomo/farmacologia/
Riferimento: PRIN 2022-Codice progetto: 2022CZTZ87-CUP F53D23006660006
Investimento totale del progetto: 232.400 €
Partner/proponente: V. Trezza, Dipartimento di Scienze, Università degli Studi Roma Tre.
Coordinatore dell’UdR Università degli Studi Roma Tre: V. Trezza, Dipartimento di Scienze, Università degli Studi Roma Tre.